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    Lehrstuhl für Orthopädie

    DIMEOs: Detection and individualized management of early-onset osteoporosis

    Zelluläre Adaptation an mechanische Belastung

    Das Risiko für die Entstehung einer Osteoporose hängt von der individuellen Peak Bone Mass und von der Geschwindigkeit des altersbedingten Knochenverlustes ab. Beide Größen werden durch eine Vielzahl von Faktoren beeinflusst. Ein wichtiger endogener Faktor sind genetische Varianten, wobei nach dem gängigen Modell die Anfälligkeit für die Altersosteoporose vor allem durch häufige genetische Varianten (Polymorphismen) mit niedrigem prädiktiven Wert bestimmt wird. Bei Personen mit einer vor dem 50. Lebensjahr auftretenden Osteoporose hingegen sind genetische Varianten mit stärkeren Auswirkungen zu erwarten, die Aufschluss über für die Knochenhomöostase relevante Pathways geben können. Diese Patientengruppe ist bisher noch nicht systematisch genetisch untersucht worden und stellt auch aus therapeutischer Sicht eine Herausforderung dar. Daher steht die früh beginnende Osteoporose im Fokus dieses Konsortiums mit dem Ziel der Entwicklung individualisierter Therapien durch Integration klinischer und genetischer Daten. Parallel werden zum besseren Verständnis der relevanten Pathways in vitro und in vivo Modelle für die früh beginnende Osteoporose untersucht.

    Im experimentellen Teilprojekt wird die Hypothese untersucht, dass die verfrühte Ausbildung (Early-Onset) der Osteoporose durch einen starken genetischen Hintergrund mit Defiziten in der skelettalen Adapatationsfähigkeit und dem Regenerationsvermögen verursacht wird. Mesenchymale Stammzellen (MSC) und deren Abkömmlinge spielen eine wichtige Rolle bei der Regeneration und Adaptation des Knochens. MSC sind sensitiv für mechanische Reize in ihrer Umgebung und übersetzen diese physikalischen Kräfte in eine Kaskade molekularer Signale um ihre regenerativen Funktionen und ihre Interaktionen mit benachbarten Zellen dementsprechend anzupassen. Die pathogenen Prinzipien der (Early-Onset) Osteoporose können in den intrinsischen osteogenen Signaltransduktionskaskaden und in der primären Antwort auf mechanische Reize lokalisiert sein und/oder sind auf sekundäre Veränderungen, verursacht durch extrinsische Veränderungen in der lokalen Umgebung der MSC zurückzuführen, welche eine zelluläre Stressreaktion hervorrufen und so das Regenerations-/Adapationsvermögen einschränken. Das Ziel des Projektes ist das individuelle Ausmaß der Beeinträchtigung der Gewebeadaptation aufzuschlüsseln. Hierfür werden wir spezifische Analysen mit MSCs, den von ihnen abgeleiteten Zellen und mit Seren aus männlichen Patienten mit der Pathologie verfrühter Osteoporose (EOOP-Patienten) sowie aus repräsentativen Mausmodellen durchführen. Diese Untersuchungen schließen u. a. Analysen der Gen-/ und Proteinexpressionsmuster der primären Antwort auf mechanische Reize und der regenerativen Eigenschaften der MSCs ein. Diese intrinsischen und extrinsischen Untersuchungsansätze sollen die Signalwege und Schlüsselmechanismen identifizieren, welche als neue Prävention- und/oder Behandlungsziele der (verfrühten) primären Osteoporose dienen können.


    Die klinische Studie "TEMPO"

    Eine klinische Studie wird eine Gruppe von 500 PatientInnen mit frühzeitig einsetzender Osteoporose aus vier Zentren rekrutieren und bei ihnen das Ansprechen auf physikalische Reize testen. Die Gruppe wird auch mit innovativen Methoden des Next-Generation-Sequencing und der Bioinformatik genetisch untersucht um seltene genetische Varianten herauszufinden. Ziel ist es eine individualisierte Therapie entsprechend den gestörten Signalwegen zu entwickeln.

    Projektleitung
    PD Dr. Regina Ebert
    Prof. Dr. Franz Jakob

    Experimentelles Teilprojekt
    PD Dr. Regina Ebert
    Prof. Dr. Franz Jakob
    Dr. Sigrid Mueller-Deubert
    Melanie Krug
    In enger Kooperation mit der Charité Berlin, Prof. Dr. Georg Duda und Dr. Sven Geissler

    Durchführung der TEMPO-Studie
    Klinische Studieneinheit unter Leitung von Dr. Lothar Seefried und Prof. Dr. Franz Jakob
    In enger Kooperation mit dem National Bone Board unter der Leitung von Herrn Prof. Dr. Michael Amling und Dr. Martin Oheim UKE Hamburg (www.uke.de/institute/osteologie-biomechanik/index_98848.php)

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    Kontakt

    Lehrstuhl für Orthopädie
    Brettreichstraße 11
    97074 Würzburg

    Tel.: +49 931 803-0
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